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质谱法最新应用:结合干扰药物排查的原醛症筛查方案,请注意查收!
发布日期:2019-10-14   来源:本站   浏览数:1106

一、疾病概述

原发性醛固酮增多症(Primary Aldosteronism),简称原醛症(PA),是由于肾上腺皮质肿瘤或增生等病变引起醛固酮自主分泌过多,导致潴钠排钾、体液容量扩张而抑制肾素-血管紧张素系统(RAS)的一种综合症,也是临床上最常见的继发性高血压致病原因之一,其在高血压人群中占比高达6-10%。醛固酮的高分泌是致心力衰竭、肾功能受损和脑卒中等危险因素,与原发性高血压患者相比,原醛症患者多器官损害更严重。 


图1. 肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)


二、临床表现


❖ 高血压

  高血压是PA最常见的首发症状,临床表现酷似原发性高血压,有头痛、头晕、乏力、耳鸣、弱视等,较易被误诊为原发性高血压。高血压可早于低血钾症  

2~7年出现,只有少数PA患者(9%-37%)出现低血钾症,大多表现为缓慢发展的良性高血压过程,典型患者的血压呈现顽固性高血压。

❖ 心血管系统表现

  ① 心肌肥厚:较原发性高血压患者更容易出现左心室肥厚,且发生早于其他靶器官损害,与患者年龄、平均血压及血浆醛固酮浓度相关。

  ② 心律失常:低血钾引起心律失常,如室性早搏、阵发性室上性心动过速等,严重者可发生心室纤颤。

  ③ 心肌纤维化与心力衰竭:醛固酮在充血性心力衰竭的病理生理过程中起重要作用,会引起心肌重构、心腔扩大,最终导致心力衰竭。

❖ 神经肌肉功能障碍

  低血钾可使神经肌肉兴奋性降低,表现为肌无力、周期性麻痹、食欲不振、腹胀、嗳气等症状。

❖ 肾脏表现

  多尿、夜尿增多,醛固酮过多使尿钙及尿酸排泄增多,易发生肾结石及泌尿系感染。

❖ 其他

  糖耐量异常、儿童PA患者可因长期缺钾出现生长发育障碍。


三、高危筛查人群


  ① 持续性血压>160/100 mmHg(1 mmHg = 0.133kPa)、难治性高血压(联合使用3 种降压药物,其中包括利尿剂, 血压>140/90 mmHg; 联合使用4 种及以上降压药物,血压<140/90 mmHg)。

  ②  高血压伴自发性或利尿剂所致的低血钾症。

  ③  高血压伴肾上腺意外瘤。

  ④  有早发高血压家族史或有早发(40岁)脑血管意外家族史的高血压患者。

  ⑤  原醛症的一级亲属且伴有高血压者。

  ⑥  高血压伴睡眠呼吸暂停综合征。

 

四、诊疗流程


尽管针对原醛症已经具备有效的治疗方法,但目前绝大部分患者仍然未被发现和给予正确的治疗。因此,早期筛查、早期诊断、早期治疗就显得至关重要。


1. 筛查实验:血浆醛固酮与肾素活性比值(ARR)

《原发性醛固酮增多症诊断治疗的专家共识》推荐将血浆ARR作为原醛症首选筛查指标。共识指出,利用ARR在高血压人群中进行筛查,使得相当一部分血钾正常的原醛症患者得以发现并确诊。


2. 确诊实验

目前主要有4 种确诊试验,包括口服高钠饮食、氟氢可的松试验、生理盐水输注试验及卡托普利试验。这4项试验各有其优缺点,临床医师可根据患者实际情况进行选择。


3. 分型诊断

PA主要分为5型,其分型诊断影响治疗方案的选择,而临床医师需要结合生化指标、影像学及双侧肾上腺静脉采血(AVS)结果综合确定病变的类型。


4. 制定治疗方案

根据确定的病因和患者对药物的反应,有手术和药物两种治疗方法



五、筛查方法


目前ARR是筛查PA最可靠的手段,但其结果也受到多因素的影响,包括年龄、性别、体位、标本采集与保存,还有检测方法等。

凯莱谱结合指南共识和各方经验,采用质谱法(LC-MS/MS)开展原发性醛固酮增多症筛查套餐,套餐包含:醛固酮、肾素活性(通过定量血浆与内源性肾素底物在转化酶抑制剂存在下孵育时产生的血管紧张素I的速率来测量)、ARR及52种干扰药物筛查,一次采样,可同时进行原醛症的筛查及干扰药物的排查。


ARR影响因素

1)年龄:年龄>65 岁,肾素较醛固酮降低明显,以致ARR 升高;

2)性别:女性月经前期及排卵期ARR 较同年龄男性高,特别对于黄体期的女性患者,如用DRC检测可能导致ARR假阳性;

3)采血时间、最近饮食情况、体位等;

4)药物因素:

5)采血方法;

6)血钾水平;

7)肌酐水平;

表1:药物因素导致ARR 假阳性或假阴性


六、质谱法优势


LC-MS/MS在原发性醛固酮增多症诊断中的应用优势 

图3. 实际血浆样本XIC图


七、样本采集要求


1. 样本类型:EDTA抗凝血浆≥1.5 mL


2. 采样前准备:

  • 纠正低钾血症(补钾的目标为4 mmol/L);

  • 检测受试者前不应限制钠盐摄入;

  • 以下对ARR有显著影响的药物需停用至少4周:

    1)醛固酮受体拮抗剂 (安体舒通、依普利酮)    

    2)保钾利尿剂 (阿米洛利、氨苯喋啶)

    3)排钾利尿剂 (氢氯噻嗪、呋塞米)                 

    4)甘草制剂

  • 以下药物建议暂停 2 周:

    1)ACEI、ARB、CCB (升高肾素活性,降低醛固酮,导致ARR假阴性)

    2)β受体阻滞剂、中枢α2 受体阻滞剂 (可乐定或甲基多巴) 、非甾体类抗炎(降低肾素活性,导致ARR假阳性)

  • 如患者因冠心病或心律失常等原因需要使用β受体阻滞剂,临床医师根据患者病情决定是否停药及停药时间;

  • 血压水平较高的患者推荐筛查前可以使用的降压药物:如α受体阻滞剂或非二氢吡啶类钙拮抗剂;

  • 含雌激素的药物(如避孕药)可能会导致血浆肾素浓度偏低(但对血浆肾素活性影响小),若以血管紧张素浓度来计算ARR,则会造成ARR异常增高(假阳性)。但除非有更好更安全的避孕措施,一般不停服避孕药物。


3. 采集要求:

   ① 立位:清晨起床后保持非卧位状态(可以坐位、站立或行走)至少2小时,静坐5-15min后于早上8-10点采血

   ② 卧位:受试者采血前卧床过夜或卧位1.5-2小时后再采血


4. 送检要求:

   采集后的样本请在8小时内离心分离血浆并冷藏保存和运输,若样本当天无法送达检测实验室,请医院协助将分离后的血浆样本冷冻保存。


参考文献:

[1]. 原发性醛固酮增多症诊断治疗的专家共识.中华内分泌代谢杂志. 2016

[2]. The Management of Primary Aldosteronism: Case Detection, Diagnosis, and Treatment: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline.

[3]. Secondary arterial hypertension: when, who,and how to screen?[J]. European Heart Journal(2014) 35, 1245–1254

[4]. Measurement of Plasma ReninActivity with Use of HPLC/Electrospray/Tandem Mass Spectrometry[J].Clinical Chemistry,1999,45:5(659-664)



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